간의 해독 1단계 산화 환원 가수분해와 2단계 글루쿠론산 황산 글루타치온 포합을 설명하고 수송체와 담즙 소변 배출까지 정리합니다.
간 해독은 변환 포합 수송 배출이 연결된 생체변환 과정입니다.
간의 해독 1단계와 2단계 대사 과정 구체적으로 이해하기
간 해독과 생체변환의 정확한 의미
일상적으로는 간이 몸속 독소를 해독한다고 표현합니다. 그러나 간이 처리하는 대상은 독성물질에만 한정되지 않습니다. 처방약과 일반의약품, 알코올, 카페인과 환경물질뿐 아니라 빌리루빈, 스테로이드 호르몬, 담즙산과 지방산처럼 몸에서 만들어지는 물질도 간에서 대사됩니다.
몸 안팎에서 유래한 화합물의 화학구조를 효소가 변화시키는 전체 과정을 생체변환이라고 합니다. 약물의 흡수, 분포, 대사와 배설에 초점을 맞추어 설명할 때에는 약물대사라는 용어를 사용합니다.
생체변환은 유해한 물질을 무해하게 만드는 반응만을 의미하지 않습니다. 어떤 약물은 대사된 뒤 약효를 잃지만, 어떤 전구약물은 간 효소에 의해 변환되어야 치료 효과가 나타납니다. 또 다른 물질은 대사 과정에서 반응성이 높은 중간체로 변해 세포 손상을 일으킬 가능성이 있습니다.
간 대사가 배출로 이어지는 전체 과정
입으로 섭취한 약물과 음식 성분은 위장관에서 흡수된 뒤 문맥을 통해 간으로 들어갑니다. 일부 물질은 간에서 먼저 대사되는 초회통과 효과를 거치며, 나머지는 전신 혈액순환으로 이동합니다.
간세포에 도달한 물질은 화학구조에 따라 1단계 반응, 2단계 반응 또는 두 반응을 모두 거칠 수 있습니다. 대사가 필요하지 않은 물질은 원래 형태로 담즙이나 혈액 쪽으로 이동하기도 합니다.
대사산물이 만들어졌다고 바로 몸 밖으로 배출되는 것은 아닙니다. 간세포막의 수송체가 대사산물을 담즙 또는 혈액으로 이동시켜야 합니다. 담즙으로 이동한 물질은 장과 대변을 통해 배출되고, 혈액으로 이동한 수용성 물질은 주로 콩팥과 소변을 통해 제거됩니다.
이 흐름은 이해를 돕기 위한 분류입니다. 모든 물질이 반드시 1단계, 2단계와 수송 단계를 순서대로 거치는 것은 아닙니다. 원래부터 포합에 필요한 작용기가 있는 물질은 1단계를 건너뛰고 바로 2단계 반응을 받을 수 있습니다.
간 해독 1단계 기능화 반응
1단계는 약물이나 화학물질의 구조를 일부 변경하여 새로운 작용기를 만들거나 원래 분자 안에 있던 작용기를 드러내는 과정입니다. 이를 기능화 반응이라고 합니다.
대표적인 작용기에는 수산기인 OH, 아미노기인 NH₂, 황을 포함한 SH와 카복실기인 COOH 등이 있습니다. 이러한 작용기는 분자의 극성을 바꾸거나 2단계 포합 효소가 결합할 수 있는 자리를 제공합니다.
1단계 반응은 주로 간세포의 활면소포체에서 이루어지지만 세포질과 미토콘드리아에서도 일어납니다. 시토크롬 P450 효소군이 널리 알려져 있으나 알코올 탈수소효소, 알데하이드 탈수소효소, 환원효소, 에스터레이스와 아미데이스 등도 관여합니다.
산화 반응
산화는 1단계에서 가장 흔하게 설명되는 반응입니다. 분자에 산소를 넣거나 수소를 제거하고, 알킬기나 아민기 일부를 떼어 내는 방식으로 구조를 바꿉니다.
수산화, 탈알킬화, 탈아민화, 에폭시화와 알코올 산화가 여기에 포함됩니다. 지용성 분자에 수산기가 추가되면 극성이 커질 수 있으며, 이 수산기는 2단계에서 글루쿠론산이나 황산이 결합하는 자리가 될 수 있습니다.
환원 반응
환원은 분자가 전자나 수소를 받아 화학구조가 변하는 반응입니다. 니트로기, 아조기와 카보닐기 등이 환원될 수 있으며 여러 환원효소와 일부 CYP 효소가 관여합니다.
환원도 항상 독성을 감소시키는 것은 아닙니다. 물질에 따라 비활성화될 수도 있고, 반대로 반응성이 높은 형태가 만들어질 수도 있습니다.
가수분해 반응
가수분해는 물을 이용해 에스터, 아마이드와 에폭사이드 같은 화학결합을 끊는 반응입니다. 에스터레이스, 아미데이스와 에폭사이드 가수분해효소가 대표적으로 관여합니다.
일부 전구약물은 가수분해되어야 활성 약물로 바뀝니다. 반대로 이미 활성화된 약물이 가수분해를 거쳐 약효가 약해질 수도 있습니다.
| 1단계 반응 | 화학적 변화 | 주요 효소 예시 | 가능한 결과 |
|---|---|---|---|
| 산화 | 산소 삽입, 수소 제거, 탈알킬화와 탈아민화 | CYP 효소군, FMO, 탈수소효소 | 비활성화, 활성화 또는 반응성 중간체 생성 |
| 환원 | 전자나 수소를 받아 구조 변화 | 환원효소와 일부 CYP 효소 | 극성, 활성과 반응성 변화 |
| 가수분해 | 물을 이용해 에스터나 아마이드 결합 절단 | 에스터레이스, 아미데이스와 에폭사이드 가수분해효소 | 전구약물 활성화 또는 활성 약물 비활성화 |
시토크롬 P450 산화 반응 원리
시토크롬 P450은 철을 포함한 헴 단백질 효소군입니다. 사람에게는 여러 CYP 효소가 있으며 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2와 CYP2E1 등이 약물대사에서 중요한 역할을 합니다.
CYP 효소는 기질인 약물이나 화학물질과 결합한 뒤 산소와 전자를 이용해 산화 반응을 수행합니다. 이 과정에는 NADPH와 전자를 CYP 효소에 전달하는 NADPH 시토크롬 P450 환원효소가 필요합니다.
기질 RH + O₂ + NADPH + H⁺ → 대사산물 ROH + H₂O + NADP⁺
이 반응식은 대표적인 수산화 반응을 단순화한 것입니다. 실제 CYP 반응에는 여러 중간상태와 전자 전달 과정이 포함됩니다.
비타민 B군, 비타민 C, 비타민 E, 코엔자임 Q10과 플라보노이드를 CYP 산화 반응의 직접적인 필수인자로 한꺼번에 설명하는 것은 정확하지 않습니다. CYP 산화 반응에 직접 필요한 핵심 요소는 CYP 헴 단백질, 산소, NADPH와 전자전달효소입니다.
비타민과 미네랄은 전반적인 에너지 대사와 항산화 방어에 필요하지만, 특정 비타민을 고용량으로 복용한다고 CYP 반응이 안전하고 균형 있게 빨라지는 것은 아닙니다.
1단계 대사산물이 만들어 내는 결과
1단계를 거친 모든 중간대사산물이 원래 물질보다 독성이 강하고 불안정한 활성산소 형태가 된다는 설명은 정확하지 않습니다. 1단계 대사산물의 결과는 물질에 따라 크게 달라집니다.
약물과 물질의 비활성화
활성을 가진 약물이 대사를 거쳐 약효가 약하거나 없는 형태로 변할 수 있습니다. 이러한 대사산물은 이후 2단계 포합을 받거나 원형 그대로 배출됩니다.
전구약물의 활성화
일부 약물은 처음 복용했을 때 활성이 낮으며 간 효소가 구조를 바꿔야 치료 효과를 나타냅니다. 이 경우 1단계 반응은 약을 제거하는 과정이 아니라 활성 약물로 만드는 과정입니다.
반응성 대사산물의 생성
일부 화합물은 CYP 산화를 거쳐 전자를 끌어당기는 친전자성 대사산물로 변할 수 있습니다. 이러한 물질은 충분히 처리되지 않으면 단백질, 지질과 핵산 같은 세포 성분에 결합할 가능성이 있습니다.
반응성 대사산물과 활성산소는 같은 개념이 아닙니다. 반응성 대사산물은 원래 물질에서 변환된 화학적으로 반응성이 높은 물질입니다. 활성산소는 과산화물과 자유라디칼 등 산소에서 유래한 반응성 분자를 의미합니다.
CYP 반응 과정이 완전히 결합되지 않거나 일부 화합물이 산화와 환원을 반복하면 활성산소가 증가할 수 있습니다. 그러나 모든 중간대사산물 자체가 활성산소나 자유라디칼이 되는 것은 아닙니다.
| 결과 | 의미 | 다음 과정 |
|---|---|---|
| 비활성화 | 약효나 생물학적 활성이 감소합니다. | 포합 또는 배출로 이어집니다. |
| 활성화 | 전구약물이 활성 약물로 변합니다. | 약효를 나타낸 뒤 추가 대사를 받습니다. |
| 생체활성화 | 반응성이 높은 대사산물이 만들어집니다. | 글루타치온 포합 등 보호 반응이 필요할 수 있습니다. |
간 해독 2단계 포합 반응
2단계에서는 효소가 약물이나 대사산물에 몸에서 만들어진 작은 분자군을 결합합니다. 이를 포합 또는 결합 반응이라고 합니다.
1단계에서 OH, NH₂, SH와 COOH 같은 작용기가 만들어지거나 드러나면 2단계 효소가 이를 결합 자리로 이용할 수 있습니다. 원래 물질에 이미 필요한 작용기가 있다면 1단계를 거치지 않고 바로 2단계 포합이 일어날 수도 있습니다.
포합 후에는 일반적으로 분자의 크기와 극성이 달라지고 수송체가 인식하기 쉬워집니다. 그 결과 담즙이나 혈액으로 이동해 대변 또는 소변으로 배출될 가능성이 커집니다.
그러나 2단계가 모든 물질의 독성을 완전히 제거하고 물에 잘 녹는 형태로 완벽하게 바꾼다는 설명은 지나치게 단순합니다. 일부 포합체는 생물학적 활성을 유지하며 장에서 결합이 풀려 다시 흡수될 수도 있습니다.
아세틸화와 메틸화는 2단계 반응으로 분류되지만 수용성을 항상 높이지는 않습니다. 특정 물질에서는 대사 후 반응성이 증가하는 경우도 있습니다.
포합 반응별 효소와 처리 대상
글루쿠론산 포합
UGT 효소는 UDP 글루쿠론산에서 글루쿠론산을 떼어 약물이나 대사산물의 수산기, 카복실기 또는 아민기에 결합합니다. 빌리루빈도 UGT1A1에 의해 포합된 뒤 담즙으로 배출됩니다.
글루쿠론산 포합체는 대체로 크고 극성이 높아져 담즙이나 소변으로 배출되기 쉬워집니다. 그러나 장내 미생물의 베타글루쿠로니다아제에 의해 결합이 풀리면 일부 물질이 다시 흡수될 수 있습니다.
황산 포합
SULT 효소는 주로 세포질에서 작용합니다. PAPS가 황산기를 제공하며 페놀 구조를 가진 약물, 호르몬과 여러 내인성 물질에 결합합니다.
황산 포합은 비교적 낮은 농도의 물질을 처리하는 데 효과적이지만 사용할 수 있는 PAPS 양이 제한되어 있어 기질의 양이 많아지면 포화될 수 있습니다.
글루타치온 포합
글루타치온은 글루탐산, 시스테인과 글리신으로 구성된 삼중펩타이드입니다. GST 효소는 글루타치온의 황 원자가 일부 친전자성 대사산물에 결합하도록 촉진합니다.
생성된 글루타치온 포합체는 담즙으로 배출되거나 혈액과 콩팥을 거쳐 추가로 변환된 뒤 시스테인 포합체나 메르캅투르산 형태로 소변에 배출될 수 있습니다.
글루타치온 포합이 중금속, 농약과 모든 약물 독소를 처리하는 가장 중요한 단일 반응이라고 일반화해서는 안 됩니다. 물질마다 사용하는 효소와 저장·운반·배출 방식이 서로 다릅니다.
아미노산 포합
안식향산과 일부 유기산은 글리신과 결합할 수 있습니다. 담즙산은 글리신이나 타우린과 결합하여 담즙의 구성 성분으로 사용됩니다.
아미노산이 포합 반응에 사용된다는 사실이 글리신이나 타우린 보충제를 많이 먹으면 간 해독 속도가 빨라진다는 뜻은 아닙니다. 효소 활성, 기질의 양, 간 기능과 수송체가 함께 영향을 줍니다.
메틸화와 아세틸화
메틸화는 SAM에서 메틸기를 전달하고 아세틸화는 아세틸 CoA에서 아세틸기를 전달합니다. 이 반응은 물질의 활성과 다른 효소에 대한 친화성을 바꿀 수 있습니다.
메틸화와 아세틸화가 모든 중금속을 무해하게 처리한다는 설명은 정확하지 않습니다. 일부 금속과 준금속은 메틸화에 따라 이동성이나 독성이 달라질 수 있으므로 실제 노출이 의심되면 물질별 중독 평가가 필요합니다.
3단계 수송과 담즙 소변 배출
1단계와 2단계에서 물질의 화학구조가 바뀌어도 대사산물이 간세포 밖으로 이동하지 않으면 배출 과정은 끝나지 않습니다. 간세포막의 여러 수송체가 원래 물질과 대사산물을 담즙 또는 혈액으로 이동시킵니다.
이 과정을 3단계라고 부르기도 하지만, 모든 학술 분류에서 동일하게 사용하는 고정된 명칭은 아닙니다. 중요한 점은 대사효소뿐 아니라 수송체가 약물의 체내 농도와 제거에 큰 영향을 준다는 사실입니다.
담즙 쪽으로 보내는 수송체
간세포의 담세관막에는 MRP2, BCRP와 P 당단백질 같은 수송체가 있습니다. 이들은 여러 약물과 포합 대사산물을 담즙 쪽으로 이동시킵니다.
담즙은 담관을 거쳐 장으로 들어갑니다. 물질은 대변으로 배출될 수 있지만 일부는 장내 미생물 효소에 의해 포합이 풀린 뒤 다시 흡수될 수 있습니다.
혈액 쪽으로 보내는 수송체
MRP3와 MRP4 같은 수송체는 일부 대사산물을 간세포에서 혈액 쪽으로 이동시킵니다. 혈액으로 나온 수용성 대사산물은 콩팥에서 여과되거나 세뇨관으로 분비되어 소변으로 배출될 수 있습니다.
장간순환
담즙으로 배출된 포합체 중 일부는 장에서 결합이 풀린 뒤 다시 흡수되어 문맥을 통해 간으로 돌아옵니다. 이를 장간순환이라고 합니다.
장간순환이 일어나면 약물이나 대사산물이 몸에 머무는 시간이 길어질 수 있습니다. 따라서 담즙으로 이동했다는 사실만으로 체외 배출이 완전히 끝났다고 볼 수 없습니다.
아세트아미노펜으로 보는 실제 대사
아세트아미노펜은 1단계와 2단계 반응, 반응성 대사산물과 글루타치온의 관계를 이해하기 좋은 사례입니다.
치료 용량에서는 아세트아미노펜의 상당 부분이 글루쿠론산 포합과 황산 포합을 거쳐 비교적 수용성인 대사산물로 변한 뒤 소변으로 배출됩니다.
일부는 CYP 효소에 의해 산화되어 NAPQI라는 반응성 대사산물로 변합니다. NAPQI는 활성산소 자체가 아니라 단백질의 황기와 반응할 수 있는 친전자성 대사산물입니다.
정상적인 상황에서는 글루타치온이 NAPQI와 결합하여 간세포 단백질에 달라붙지 못하도록 처리합니다. 생성된 포합체는 추가 대사를 거쳐 시스테인 또는 메르캅투르산 포합체 형태로 소변에 배출됩니다.
아세트아미노펜을 과량 복용하면 글루쿠론산과 황산 포합 경로의 처리 비율이 달라지고 NAPQI 생성량이 증가할 수 있습니다. 간의 글루타치온이 크게 감소하면 남은 NAPQI가 세포 단백질에 결합하여 미토콘드리아 기능 장애, 산화 스트레스와 간세포 괴사를 일으킬 수 있습니다.
글루쿠론산 포합과 황산 포합
소변 배출 가능한 대사산물 생성
NAPQI 생성
글루타치온 결합 필요
N 아세틸시스테인은 아세트아미노펜 중독에서 글루타치온 회복을 돕고 NAPQI의 독성을 줄이기 위해 사용하는 의학적 해독제입니다. 이러한 응급치료 용도가 건강한 사람이 NAC를 장기간 복용하면 평소 간 해독 속도가 계속 증가한다는 뜻은 아닙니다.
1단계와 2단계 균형 설명의 한계
건강관리 분야에서는 1단계가 너무 빠르고 2단계가 느리면 반응성 중간산물이 축적된다는 설명을 자주 사용합니다. 특정 약물과 독성물질에서는 활성화 경로와 포합·배출 경로의 상대적인 속도가 독성에 영향을 줄 수 있습니다.
그러나 사람의 간 전체를 하나의 1단계 속도와 하나의 2단계 속도로 평가할 수는 없습니다. CYP 효소군만 해도 종류가 많으며 UGT, SULT, GST와 NAT도 여러 효소로 나뉩니다.
카페인의 대사가 빠르다는 사실이 모든 1단계 반응이 빠르다는 뜻은 아닙니다. 빌리루빈의 글루쿠론산 포합이 감소했다고 해서 모든 2단계 반응이 느리다고 판단할 수도 없습니다.
알코올, 담배 연기와 일부 약물이 특정 CYP 효소를 유도할 수는 있지만, 모든 1단계 효소가 동일하게 활성화되는 것은 아닙니다. 카페인도 일반적으로 모든 1단계 효소를 과도하게 활성화하는 물질로 설명해서는 안 됩니다.
피로, 피부 변화, 두통과 소화 불편을 근거로 1단계와 2단계의 불균형을 진단하는 방식은 표준적인 의학 진단법이 아닙니다. 설문지나 일반적인 소변검사 하나로 전체 간 생체변환 경로를 판단한다는 주장도 신중하게 검토해야 합니다.
영양소와 보조인자를 이해하는 기준
간의 생체변환에는 효소와 보조기질을 만들기 위한 에너지와 영양소가 필요합니다. 그렇다고 특정 영양소를 많이 먹으면 1단계와 2단계의 속도가 계속 증가하는 것은 아닙니다.
1단계에 필요한 요소
CYP 산화 반응에는 헴을 포함한 CYP 효소, 산소, NADPH와 전자전달효소가 직접 필요합니다. NADPH는 세포의 탄수화물과 에너지 대사 과정에서 만들어집니다.
철은 헴을 구성하는 원소이지만 철분을 많이 복용한다고 CYP 반응이 좋아지는 것은 아닙니다. 철분 과다도 간 손상과 산화 스트레스를 일으킬 수 있으므로 결핍이 확인되지 않은 상태에서 임의로 고용량을 복용해서는 안 됩니다.
2단계에 필요한 보조기질
글루쿠론산 포합에는 UDP 글루쿠론산이 필요하며, 황산 포합에는 PAPS가 사용됩니다. 메틸화에는 SAM, 아세틸화에는 아세틸 CoA, 글루타치온 포합에는 환원형 글루타치온이 필요합니다.
글루타치온은 글루탐산, 시스테인과 글리신으로 만들어집니다. 단백질을 적정량 섭취하는 것은 아미노산 공급에 필요하지만, 글루타치온이나 NAC를 많이 복용한다고 모든 반응성 대사산물이 처리되는 것은 아닙니다.
항산화 영양소의 역할
비타민 C와 E, 셀레늄을 포함한 영양소는 체내 항산화 방어체계에 관여합니다. 그러나 비타민 C와 E가 모든 1단계 중간대사산물을 즉시 중화한다는 설명은 정확하지 않습니다.
반응성 대사산물의 처리는 글루타치온 포합, 가수분해, 환원, 수송과 배출 등 물질별 경로를 통해 이루어집니다. 항산화 비타민은 전체 방어체계의 일부이며 특정 해독 반응을 대신하지 않습니다.
결론
간의 1단계와 2단계 대사는 지용성 독소를 한 번에 수용성으로 바꾸는 두 개의 단순한 과정이 아닙니다. 약물과 호르몬, 대사산물과 외부 화학물질의 구조와 활성을 변화시키고 수송과 배출이 가능한 형태로 만드는 복잡한 생체변환 체계입니다.
1단계에서는 CYP 효소군과 여러 산화·환원·가수분해 효소가 물질의 구조를 바꿉니다. 그 결과 약물이 비활성화되거나 전구약물이 활성화될 수 있으며, 일부 물질에서는 반응성이 높은 대사산물이 만들어집니다. 모든 중간대사산물이 활성산소가 되거나 원래 물질보다 강한 독성을 갖는 것은 아닙니다.
2단계에서는 UGT, SULT, GST, NAT와 여러 전달효소가 글루쿠론산, 황산, 글루타치온, 아미노산, 아세틸기와 메틸기를 결합합니다. 이러한 포합은 대체로 수송과 배출을 돕지만 모든 물질을 완전히 무해하게 만들거나 항상 수용성을 증가시키는 것은 아닙니다.
대사산물이 실제로 제거되려면 수송체가 이를 담즙 또는 혈액으로 이동시켜야 합니다. 담즙으로 이동한 물질은 장과 대변을 통해 배출되며, 혈액으로 이동한 수용성 물질은 주로 콩팥과 소변을 통해 제거됩니다. 일부 물질은 장간순환을 통해 다시 흡수될 수 있습니다.
따라서 피로나 피부 증상만으로 1단계와 2단계의 불균형을 자가진단하거나 여러 보충제로 대사 속도를 조절해서는 안 됩니다. 간을 보호하는 현실적인 방법은 처방량을 지키고 술과 불필요한 보충제를 줄이며, 복용 중인 약물의 상호작용과 간기능검사 이상을 의료진과 확인하는 것입니다.
자주 묻는 질문
FAQ 1 1단계와 2단계는 반드시 순서대로 일어납니까
반드시 그렇지는 않습니다. 일부 물질은 1단계에서 작용기가 만들어진 뒤 2단계 포합을 받습니다. 원래부터 결합 가능한 작용기가 있는 물질은 1단계 없이 바로 2단계로 이동할 수 있으며, 대사되지 않은 원형 그대로 배출되는 물질도 있습니다.
FAQ 2 1단계에서 만들어지는 물질은 모두 독성이 강합니까
모두 그렇지는 않습니다. 1단계 대사산물은 약효가 없어질 수도 있고, 전구약물에서 활성 약물이 만들어질 수도 있습니다. 일부 물질에서만 반응성이 높은 대사산물이 만들어져 세포 손상 위험이 생깁니다.
FAQ 3 글루타치온은 모든 중간대사산물을 제거합니까
글루타치온은 일부 친전자성 대사산물과 산화 스트레스를 처리하는 데 중요한 역할을 합니다. 그러나 모든 약물과 화학물질이 글루타치온 포합 경로를 이용하는 것은 아닙니다. 글루쿠론산 포합, 황산 포합, 가수분해와 수송체 등 다른 경로도 함께 작동합니다.
FAQ 4 비타민 B군을 복용하면 1단계 해독이 빨라집니까
비타민 B군은 전반적인 에너지와 영양소 대사에 필요합니다. 그러나 비타민 B군 보충제를 복용한다고 모든 CYP 효소의 활성이 안전하게 증가하는 것은 아닙니다. 결핍이 있으면 이를 교정하는 것이 중요하지만 정상 상태에서 고용량을 추가하는 문제는 별도로 판단해야 합니다.
FAQ 5 십자화과 채소가 2단계 효소를 활성화합니까
브로콜리와 양배추의 일부 성분이 세포의 방어 관련 효소 발현에 영향을 줄 가능성은 연구되고 있습니다. 그러나 특정 채소를 많이 먹으면 모든 2단계 경로가 빨라지고 몸속 독성물질이 제거된다고 단정할 수 없습니다. 여러 채소와 단백질 식품을 포함한 균형식이 우선입니다.
FAQ 6 간 해독 능력은 어떤 검사로 확인합니까
AST와 ALT는 간세포 손상 가능성을 평가하는 데 사용되며 빌리루빈, 알칼리인산분해효소와 감마지티피 등은 담즙정체와 다른 간담도 이상을 확인할 때 참고합니다. 알부민과 프로트롬빈 시간은 간의 합성 기능을 평가하는 데 활용됩니다. 그러나 일반적인 간기능검사 하나로 모든 1단계와 2단계 효소의 속도를 직접 측정할 수는 없습니다.
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